Kekurangan piruvat dehidrogenase (PDCD) boleh berlaku disebabkan oleh mutasi dalam mana-mana enzim atau kofaktor yang digunakan untuk membina kompleks. Penemuan klinikal utamanya ialah asidosis laktik.[18] Mutasi PDCD sedemikian yang membawa kepada kekurangan seterusnya dalam pengeluaran NAD dan FAD menghalang proses fosforilasi oksidatif selaku kunci dalam respirasi aerob. Oleh itu, asetil-KoA sebaliknya diturunkan melalui mekanisme anaerob menjadi molekul lain seperti laktat, membawa kepada lebihan laktat badan dan patologi neurologi yang berkaitan.[19]

Walaupun kekurangan piruvat dehidrogenase jarang berlaku, terdapat pelbagai gen yang boleh menyebabkan kekurangan ini apabila bermutasi atau tidak berfungsi. Pertama, subunit E1 piruvat dehidrogenase mengandungi empat subunit berbeza: dua subunit alfa ditetapkan sebagai E1-alfa dan dua subunit beta ditetapkan sebagai E1-beta. Gen PDHA1 di subunit E1-alpha yang bermutasi menyebabkan 80% daripada kes kekurangan piruvat dehidrogenase kerana mutasi ini memendekkan protein E1-alfa. Penurunan kefungsian E1-alfa menghalang piruvat dehidrogenase daripada mengikat baik kepada piruvat, sekali gus mengurangkan aktiviti kompleks keseluruhan.[20] Apabila gen PDHB yang terdapat dalam subunit beta E1 kompleks bermutasi, ini juga membawa kepada kekurangan piruvat dehidrogenase.[21] Begitu juga, mutasi yang ditemui pada subunit kompleks lain seperti gen DLAT di subunit E2, gen PDHX di subunit E3, serta mutasi pada gen piruvat dehidrogenase fosfatase, PDP1, semuanya telah didapati membawa kepada kekurangan piruvat dehidrogenase, manakala peranan khusus mereka terhadap keadaan penyakit belum diketahui.[22][23][24]